L’ASCO à l’heure du Covid-Sars-2

Dr Sylvie Le Gac
| 09.07.2020

Plusieurs résultats présentés en plénière ont concerné plus particulièrement les cancers du poumon et les cancers digestifs mais aussi le cancer de vessie avec un nouvel anti-PDL1. La médecine de précision s’amplifie, la personnalisation des traitements en fonction du profil biomoléculaire des tumeurs devient la règle avec pour application l’approche agnostique.

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CANCERS BRONCHIQUES

Quand l’immunothérapie permet une désescalade de la chimiothérapie

De nouvelles données concernant l’association nivolumab + ipilimumab en première ligne de traitement de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) (85 % à 90 % des cas de cancer du poumon) au stade métastatique ont été dévoilées. Cette association d’un anti-PD1 et d’un anti-CTLA4 est déjà indiquée en première ligne dans les carcinomes rénaux métastatiques à cellules claires (cf. DSS 316 pages V à VII) et dans le mélanome avancé (non résécable ou métastatique) non muté BRAF et en l’absence de métastase cérébrale active.

Les résultats de l’étude CheckMate -9LA (Abstract #9501) évaluant la combinaison nivolumab (360 mg toutes les 3 semaines) + ipilimumab (1 mg/kg toutes les 6 semaines), en association avec 2 cycles de chimiothérapie versus 4 cycles de chimiothérapie administrée seule, montrent une supériorité du bras immunothérapie + chimio (2 cycles) sur la survie globale (critère principal) ainsi que sur les critères secondaires tels que la survie sans progression et le taux de réponse globale, versus la chimio 4 cycles utilisée seule.

Les points clés de l’étude de phase 3 CheckMate -9LA sont :

-La combinaison nivolumab + ipilimumab associée à la chimiothérapie a permis une réduction du risque de décès de 31 % par rapport à la chimiothérapie seule.

-Par ailleurs, la survie globale médiane était de 15,6 mois versus 10,9 mois pour la chimiothérapie seule, avec un suivi minimum d'un an. 

-Le taux de PFS à un an était de 33 % versus 18 % pour la chimiothérapie seule.

-Le taux de réponse global était de 38 % versus 25 % pour la chimiothérapie seule. 

-Le bénéfice clinique a été observé indépendamment de l'expression de PD-L1 (potentiel biomarqueur prédictif de l’efficacité de nivolumab) ou du sous-type histologique de la tumeur.

-Le profil de tolérance de nivolumab + ipilimumab associés à 2 cycles de chimiothérapie était cohérent avec les profils connus pour les immunothérapies et la chimiothérapie.

« L’efficacité de cette nouvelle association d’immunothérapie et de chimiothérapie en première ligne permet une désescalade thérapeutique de la chimiothérapie et répond ainsi à un besoin de pratique clinique, a affirmé le Pr Nicolas Girard. L’immunothérapie par pembrolizumab, seule ou associée à la chimiothérapie, est aujourd’hui le standard thérapeutique de première ligne pour la prise en charge des patients atteints de CBNPC métastatiques, quelle que soit l’histologie tumorale. Et a rappelé que les protocoles évalués dans les essais princeps étaient la combinaison de sels de platine + pemetrexed + pembrolizumab pour les CBNPC non épidermoïdes, avec 4 cycles d’induction, suivis d’un entretien par pemetrexed et pembrolizumab jusqu’à toxicité ou progression. L’association de carboplatine + paclitaxel + pembrolizumab est indiqué pour les CBNPC épidermoïdes avec 4 cycles d’induction, suivis d’un entretien par pembrolizumab. »

« Ces stratégies permettent d’éviter une progression tumorale précoce sous immunothérapie mais peuvent être associées à un risque d’événements indésirables lié à l’administration de la chimiothérapie au long cours, a-t-il souligné. Nous ne disposons pas encore de l’association nivo + ipi en routine. Ce choix se fera en fonction de nombreux paramètres discutés en RCP et de l’état général du patient. »

NIVO + IPI versus chimio

Les résultats de l’étude CheckMate -227 (Abstract#9500) évaluant l’association nivolumab + ipilimumab versus chimiothérapie ont également été actualisés, avec la présentation des données de survie avec un suivi de 3 ans. Un bénéfice en survie globale a été observé chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était supérieure ou égale à 1 % (critère principal). La réduction du risque de décès était de 21 % pour les patients traités par nivolumab + ipilimumab par rapport à la chimiothérapie et 33 % des patients étaient toujours en vie après 3 ans, versus 22 % des patients traités par chimiothérapie.              

CBNPC mutés EGFR de stades IB à IIIA

L’étude ADAURA (Abstract#LBA5) est une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant l’osimertinib (80 mg, 1 fois par jour, n = 339), inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération en adjuvant versus placebo (n = 343) chez des patients (n = 682) présentant un CBNPC mutés EGFR de stades IB à IIIA.

L’osimertinib est indiqué dans le traitement des patients présentant un CBNPC ou localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), avec ou sans mutation de résistance T790M.

Le contexte est que les inhibiteurs de tyrosine kinase EGFR ne sont pas encore indiqués dans les stades localisés ou localement avancés bénéficiant de la chirurgie. Après chirurgie et chimiothérapie, le taux de récidive à cinq ans reste élevé.

Dans cette étude, les paramètres de stratification était le stade, le type de mutation EGFR et l’ethnie. Le critère principal était la survie sans rechute des stades II ou IIIA.

Une analyse intermédiaire non programmée a eu lieu en raison de l’efficacité observée et donc l’aveugle a été levée précocement. « Les résultats sont impressionnants : l’osimertinib a permis de réduire de 80 % le risque de récidive ou de décès », a indiqué Nicolas Girard. Dans le cas des cancers localement avancés (II ou IIIA), on observe un taux de survie sans récidive à deux ans de 90 %, contre 44 % dans le groupe sous placebo. Dans le bras osimertinib, 3 % des patients (n = 10) ont développé une maladie pulmonaire interstitielle, tandis que 7 % (n = 22) ont présenté un allongement de l’intervalle QT, contre 1 % (n = 4) dans le groupe placebo.

CBPC métastatiques

Dans les cancers bronchiques à petites cellules métastatiques, le standard de la première ligne est l’association chimiothérapie (carboplatine + étoposide) + immunothérapie (durvalumab ou atézolizumab). De nouveaux résultats ont été présentés avec le durvalumab (Abstract#9068).

CANCERS COLORECTAUX

Cancers colorectaux MSI

« L’étude Keynote-177 (Abstract#LBA4) est une phase III présentée par Thierry André (hôpital Saint-Antoine, Paris) en séance plénière ; elle concerne les cancers colorectaux métastatiques, les patients (n = 307) étaient en bon état général (PS 0 ou 1). Les tumeurs présentaient des instabilités microsatellitaires (MSI), petites séquences d’ADN non codantes exposées aux erreurs de réplication, retrouvées dans moins de 7 % des cas », a expliqué le Pr Jean-Philippe Metges (CHU Brest). Le statut tumoral MSI est un biomarqueur essentiel pour déterminer quel patient peut bénéficier d’une immunothérapie par check-point inhibiteur. Les critères principaux de l’étude sont la survie globale et la survie sans progression avec relecture centralisée, indépendante et en aveugle. Keynote-177 a comparé en première ligne métastatique, le pembrolizumab versus un doublet de chimiothérapie (FOLFOX ou FOLFIRI) associé au bevacizumab ou cetuximab en fonction du profil du patient (traitement standard). « À progression sous chimiothérapie + thérapie ciblée, les patients pouvaient recevoir du pembrolizumab. 60 % des patients ont pu bénéficier de ce cross over. »

On observe une amélioration de la SSP significativement en faveur du pembrolizumab, soit 16,5 mois (bras pembro) versus 8,2 mois (bras chimio) (HR = 0,6 ; p = 0,0002). « À 24 mois, 48 % des patients n’ont pas de progression dans le bras prembrolizumab versus 19 % dans le bras contrôle. C’est une révolution en termes d’efficacité mais également lorsqu’on regarde le profil de tolérance avec 22 % d’effets indésirables de grade 3 dans le groupe pembrolizumab versus 66 % dans le bras chimiothérapie. Le pembrolizumab augmente de façon très claire la SSP, le taux et la durée médiane de réponse. Les données de cette phase III vont répondre aux exigences des autorités de santé européenne. Le pembrolizumab doit avoir sa place dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques MSI », a insisté Jean-Philippe Metges. Qui a également mentionné l’intérêt de rechercher la mutation BRAF pour les traiter par anti-BRAF.

On assiste à un démembrement biomoléculaire du cancer colorectal, avec les sous-types MSI, BRAF muté ou encore HER2 + : « Nous sommes sur la personnalisation de prise en charge des patients atteints de cancer colorectal, comparable à ce que nous avons pu observer pour les cancers du poumon, avec un peu de retard ».

CANCER DE VESSIE

Un check-point inhibiteur en première ligne dans le cancer de vessie

La chimiothérapie à base de platine est un traitement de première ligne actif dans le carcinome urothélial avancé (90 % des cancers de vessie). La survie sans progression et la survie globale sont souvent très brèves en raison de l’apparition d’une chimiorésistance. Présentée en plénière, une étude de phase 3 (Abstract#LBA1) a évalué un anti-PDL1, l’avelumab, en traitement de maintenance en cas de maladie stable ou de réponse à la chimiothérapie.

Les patients éligibles avaient un carcinome urothélial avancé ou métastatique non résécable, dont la progression était maîtrisée après 4 à 6 cycles de gemcitabine associée au cisplatine ou carboplatine. Après une randomisation 1 :1, ils recevaient un traitement de maintenance soit par avelumab (10 mg/kg IV toutes les 2 semaines) + des soins de support optimaux ou des soins de supports optimaux uniquement. Les patients étaient stratifiés selon leur réponse à la première ligne de chimiothérapie (complète/partielle ou maladie stable) et la présence de métastases viscérales ou non dès la première ligne de chimio. Le critère principal de l’étude était la survie globale.

Sept cents patients ont été randomisés dans 2 bras thérapeutiques : le premier associant un traitement de maintenance par avelumab + soins de support (n = 350) versus soins de support seuls (n = 350). Le temps médian de suivi est de 19,6 et 19,2 mois, respectivement. Globalement, 51 % des tumeurs des patients exprimaient PD-L1.

L’association avelumab + BSC a prolongé significativement la survie globale versus BSC seul pour la totalité des patients randomisés (HR : 0,69 ; IC95 % : 0,56-0,86 ; p = 0,0005), 21,4 mois versus 14,3 mois, respectivement soit un risque de décès diminué de 31 %. La médiane de survie globale parmi les patients avec tumeurs PDL1 + dans le bras thérapeutique avelumab + BSC n’a pas été atteinte versus 17,1 mois dans le bras BSC seul. Ce bénéfice a été observé dans tous les sous-groupes de patients préspécifiés.

L’hazard ratio de la survie sans progression a été obtenu après une analyse centralisée indépendante et en aveugle ; il était de de 0,62 % dans groupe avelumab + BSC pour l’ensemble des patients versus 0,56 % pour les patients dont les tumeurs exprimaient PLD1.

Les effets indésirables le plus souvent observés étaient ≥ grade 3 chez 47,4 % des patients avelumab + BSC versus 25,3 % dans le groupe BSC seul. Le plus souvent des infections de l’arbre urinaire (4,4 % versus 2,6 %), une anémie (3,8 % versus 2,9 %), hématurie (1,7 % versus 1,4 %), fatigue (1,7 % versus 0,6 %) et maux de dos (1,2 % versus 2,3 %).

C’est la troisième immunothérapie qui entre dans l’arsenal thérapeutique des cancers urothéliaux. Rappelons que le pembrolizumab et l’atezolizumab sont approuvés en Europe dans le cancer urothélial métastatique, mais ne sont pas encore remboursés en France.

Sous papier : L’APPROCHE AGNOSTIQUE SE VÉRIFIE AVEC LE TRAZTUZUMAB DERUXTECAN

Après les données dans le cancer du sein métastatique (cf. DSS 316 spécial été 2019, pages IV à VII) et dans le cadre de l’évaluation d’anticorps-médicaments conjugués, l’étude DESTINY-Lung 01 de phase II, présentée par E.Smit (Abstract#9504) a évalué le trastuzumab deruxtecan (anticorps monoclonal conjugué avec un inhibiteur de topoisomérase I) à la dose de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patients (n = 45) présentant un CBNPC métastatique (45 % de métastases cérébrales) avec mutation ou surexpression de HER2. On observe un taux de réponse de 61,9 %, ce qui est très intéressant. En termes de profil de toxicité, on note des neutropénies et des anémies de grade 3, et des pneumopathies interstitielles de grade 2. Ces effets secondaires ont été à l’origine d’arrêt de traitement pour 59,5 % des patients.

• À partir de DESTINY-Breast 01, des analyses de sous-groupes viennent corroborer les réponses durables et constantes observées avec la traztuzumab deruxtecan dans le cancer du sein métastatique HER2-positif.

L’étude DESTINY-CRC01 (Abstract#4000) de phase II a évalué le trastuzumab deruxtecan ou T-DXd ou ds8201 dans le cancer colorectal métastatique chez des patients très lourdement prétraités dont les tumeurs étaient RAS et BRAF wild-type ou sauvage, HER2 + (plus de 75 % des cas). On observe des taux de réponse importante de l’ordre de 45 % alors que les patients sont en xième ligne thérapeutique, avec des survies globales non atteintes et un contrôle de la maladie dans 83 % des cas. A noter, la survenue de pneumopathies interstitielles chez certains patients. L’essai clinique de phase II DESTINY-Gastric 01 a montré une amélioration statistiquement et cliniquement significative du taux de réponse objective (51 % dans le bras traztuzumab deruxtecan versus 14 % dans le bras chimiothérapie, p < 0,001) et du taux de survie globale (médiane de survie de 12,5 mois versus 8,4 mois, HR = 0,59 ; p = 0,01) chez les patients présentant un cancer gastrique métastatique HER2-positif. Une « Breakthrough Therapy Designation » de la FDA (États-Unis) a d’ailleurs été récemment octroyée pour ces patients.

 

 

 

Source : Decision-sante.com

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