Brève

Premier pas de la création par GAO (génomique assistée par ordinateur)

09.05.2019
  • génomique

Toutes les séquences du génome d'organismes connus dans le monde entier sont stockées dans une base de données appartenant au National Center for Biotechnology Information aux Etats-Unis. A partir d'aujourd'hui, la base de données a une entrée supplémentaire : Caulobacter ethensis-2.0. Il s'agit du premier génome d'un organisme vivant entièrement généré par ordinateur, développé par des scientifiques de l'ETH Zurich. Cependant, il faut souligner que bien que le génome de C. ethensis-2.0 ait été physiquement produit sous la forme d'une très grosse molécule d'ADN, un organisme correspondant n'existe pas encore.

C. ethensis-2.0 est basé sur le génome d'une bactérie d'eau douce bien étudiée et inoffensive, Caulobacter crescentus, qui est une bactérie naturelle présente dans les eaux de source, les rivières et les lacs du monde entier. Il ne provoque pas de maladies. C. crescentus est aussi un organisme modèle couramment utilisé dans les laboratoires de recherche pour étudier la vie des bactéries. Le génome de cette bactérie contient 4 000 gènes. Les scientifiques ont déjà démontré que seulement environ 680 de ces gènes sont essentiels à la survie de l'espèce en laboratoire. Les bactéries avec ce génome minimal sont viables dans des conditions de laboratoire.

Beat Christen, professeur de biologie des systèmes expérimentaux à l'ETH Zurich, et son frère Matthias Christen, chimiste à l'ETH Zurich, ont pris comme point de départ le génome minimal de C. crescentus. Ils ont entrepris de synthétiser chimiquement ce génome à partir de zéro, sous la forme d'un chromosome continu en forme d'anneau. Une telle tâche était auparavant considérée comme un véritable tour de force : Le génome bactérien chimiquement synthétisé présenté il y a onze ans par le pionnier américain de la génétique Craig Venter est le résultat de dix ans de travail de 20 scientifiques, selon les médias. Le coût du projet s'élèverait à 40 millions de dollars.

Rationaliser le processus de production

Alors que l'équipe de Venter a réalisé une copie exacte d'un génome naturel, les chercheurs de l'ETH Zurich ont radicalement modifié leur génome à l'aide d'un algorithme informatique. Leur motivation était double : premièrement, pour faciliter la production des génomes et, deuxièmement, pour aborder les questions fondamentales de la biologie.

Pour créer une molécule d'ADN aussi grosse qu'un génome bactérien, les scientifiques doivent procéder étape par étape. Dans le cas du génome Caulobacter, les scientifiques de l'ETH Zurich ont synthétisé 236 segments du génome qu'ils ont ensuite reconstitués. « La synthèse de ces segments n'est pas toujours facile, explique Matthias Christen. Les molécules d'ADN possèdent non seulement la capacité de coller à d'autres molécules d'ADN, mais selon la séquence, elles peuvent aussi se tordre en boucles et en nœuds, ce qui peut entraver le processus de production ou rendre la fabrication impossible », explique Matthias Christen.

Séquences d'ADN simplifiées

Pour synthétiser les segments du génome de la manière la plus simple possible, puis reconstituer tous les segments de la manière la plus simple possible, les scientifiques ont radicalement simplifié la séquence du génome sans modifier l'information génétique réelle (au niveau des protéines). Il existe une grande latitude pour la simplification des génomes, parce que la biologie comporte des redondances intégrées pour le stockage de l'information génétique. Par exemple, pour de nombreux composants protéiques (acides aminés), il y a deux, quatre ou même plus de possibilités d'écrire leurs informations dans l'ADN.

L'algorithme développé par les scientifiques de l'ETH Zurich exploite de manière optimale cette redondance du code génétique. À l'aide de cet algorithme, les chercheurs ont calculé la séquence d'ADN idéale pour la synthèse et la construction du génome, qu'ils ont finalement utilisée pour leurs travaux.

En conséquence, les scientifiques ont introduit de nombreuses petites modifications dans le génome minimal, qui sont cependant impressionnantes dans leur ensemble : plus d'un sixième des 800 000 lettres d'ADN du génome artificiel ont été remplacées par rapport au génome minimal " naturel ". « Grâce à notre algorithme, nous avons complètement réécrit notre génome dans une nouvelle séquence de lettres ADN qui ne ressemble plus à la séquence originale. Cependant, la fonction biologique au niveau des protéines reste la même », explique Beat Christen.

Test décisif pour la génétique

Le génome réécrit est également intéressant d'un point de vue biologique. « Notre méthode est un test décisif pour voir si nous, biologistes, avons bien compris la génétique, et elle nous permet de mettre en évidence d'éventuelles lacunes dans nos connaissances », explique Beat Christen. Naturellement, le génome réécrit ne peut contenir que des informations que les chercheurs ont réellement comprises. D'éventuelles informations supplémentaires « cachées » qui se trouvent dans la séquence d'ADN et qui n'ont pas encore été comprises par les scientifiques auraient été perdues au cours du processus de création du nouveau code.

À des fins de recherche, les scientifiques ont produit des souches de bactéries qui contenaient à la fois le génome Caulobacter naturel et des segments du nouveau génome artificiel. En désactivant certains gènes naturels de ces bactéries, les chercheurs ont pu tester les fonctions des gènes artificiels. Ils ont testé chacun des gènes artificiels dans un processus en plusieurs étapes.

Dans ces expériences, les chercheurs ont découvert que seulement 580 des 680 gènes artificiels étaient fonctionnels. « Avec les connaissances que nous avons acquises, il nous sera cependant possible d'améliorer notre algorithme et de développer une version 3.0 entièrement fonctionnelle du génome », explique Beat Christen.

Un potentiel énorme pour la biotechnologie

« Même si la version actuelle du génome n'est pas encore parfaite, nos travaux montrent néanmoins que les systèmes biologiques sont construits d'une manière si simple qu'à l'avenir, nous serons capables d'élaborer les spécifications de conception sur ordinateur en fonction de nos objectifs, puis de les construire », explique Matthias Christen. Et cela peut se faire d'une manière relativement simple, comme le souligne Beat Christen : « Ce qui a pris dix ans avec l'approche de Craig Venter, notre petit groupe l'a réalisé avec notre nouvelle technologie dans un délai d'un an avec des coûts de fabrication de 120 000 francs suisses. »

« Nous pensons qu'il sera bientôt possible de produire des cellules bactériennes fonctionnelles avec un tel génome », raconte Beat Christen. Un tel développement présenterait un grand potentiel. Parmi les applications futures possibles figurent les micro-organismes synthétiques qui pourraient être utilisés en biotechnologie pour la production de molécules complexes pharmacologiquement actives ou de vitamines, par exemple. La technologie peut être utilisée universellement pour tous les micro-organismes, pas seulement pour Caulobacter. Une autre possibilité serait la production de vaccins à ADN.

« Aussi prometteurs que puissent être les résultats de la recherche et les applications possibles, ils exigent une discussion approfondie au sein de la société sur les buts pour lesquels cette technologie peut être utilisée et, en même temps, sur les moyens de prévenir les abus », déclare Beat Christen. On ne sait toujours pas quand la première bactérie dotée d'un génome artificiel sera produite, mais il est maintenant clair qu'elle peut être et sera développée. « Nous devons utiliser le temps dont nous disposons pour des discussions intensives entre scientifiques, mais aussi au sein de la société dans son ensemble. Nous sommes prêts à contribuer à cette discussion, avec tout le savoir-faire que nous possédons. »

Proceedings of National Academy od Sciences, April 2019. doi : 10.1073/pnas.1818259116. Chemical synthesis rewriting of a bacterial genome to achieve design flexibility and biological functionality Jonathan E. Venetz, Luca Del Medico, Alexander Wölfle, Philipp Schächle, Yves Bucher, Donat Appert, Flavia Tschan, Carlos E Flores-Tinoco, Mariëlle van Kooten, Rym Guennoun, Samuel Deutsch, Matthias Christen, Beat Christen.

Dr Jean-Pierre Blum
Source : Decision-sante.com

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